（一）

编者按：
　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
　　本期通报品种为喜炎平注射液和脉络宁注射剂，两个品种均属于中药注射剂，安全性问题突出且较为相似，严重不良反应中过敏反应所占比例较大。为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解两个品种的安全性问题，降低用药风险，故通报此两个品种。本通报旨在提醒广大医务人员在选择用药时，仔细询问患者过敏史，并进行充分的风险/效益评估，告知患者可能存在的用药风险；相关生产企业应尽快完善产品说明书的相关安全性信息，增加药物配伍信息等，加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，采取有效措施，降低严重药品不良反应的发生，保障公众的用药安全。

警惕喜炎平注射液的严重过敏反应

　　喜炎平注射液的成分是穿心莲内酯磺化物，功能主治为清热解毒，止咳止痢。用于支气管炎、扁桃体炎，细菌性痢疾等。
　　2011年1月1日至2011年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关喜炎平注射液的病例报告共计1476例（单用喜炎平注射液病例报告971例，占65.79%），不良反应/事件主要为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统一般损害、皮肤及其附件损害等。其中严重病例49例（单用喜炎平注射液病例报告32例，占65.31%），占整体报告3.32%。病例报告涉及14岁以下儿童患者较多。

　　一、严重病例的临床表现
　　以往监测数据显示，喜炎平注射液严重病例的不良反应/事件表现如下：全身性损害约占42.51%，主要表现为过敏样反应、过敏性休克等；呼吸系统损害约占16.43%，主要表现为呼吸困难等；皮肤及其附件损害约占16.43％，主要表现为全身皮疹等；心血管系统一般损害约占16.43%，主要表现为紫绀等。
　　典型病例1：患者，女，21岁，因上呼吸道感染，静脉滴注喜炎平注射液150毫克+5%葡萄糖注射液（250毫升）。输入至2/3时，患者出现寒战、发热、心悸、严重呼吸困难，随即停止该液，马上给予地塞米松加入到5%葡萄糖注射液（250毫升），同时肌肉注射苯海拉明20毫克，氧气吸入。30分钟后患者症状好转。

　　二、儿童严重病例分析
　　2011年国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关喜炎平注射液涉及14岁以下儿童患者病例报告达1048例，占整体报告的71.00%；其中严重报告28例，占整体严重报告57.14%。儿童报告主要不良反应表现为过敏样反应、过敏性休克、紫绀、呼吸困难等。有关喜炎平注射液过敏性休克病例共10例，其中5例为儿童患者。
　　典型病例2：患儿，男，7岁，因上呼吸道感染, 静脉滴注喜炎平注射液,约10分钟后,患者出现大汗淋漓、双眼球持续充血、两眼肿胀、全身荨麻疹伴瘙痒,停止使用药物.并静注地塞米松 5毫克, 口服开瑞坦,测血压为63/30毫米汞柱,加用多巴胺,阿拉明各一支,半小时后血压上升,上述症状有所缓解,留院观察。

　　三、相关建议
　　1.喜炎平注射液易发生过敏反应，建议医护人员在用药前详细询问患者的过敏史，对穿心莲类药物过敏者禁用，过敏体质者慎用，老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。
　　2. 喜炎平注射液严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与本品的间隔时间以及药物相互作用等问题。
　　3.医护人员应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量使用。加强用药监护，用药过程缓慢滴注，特别是开始30分钟内要密切观察用药反应，发现异常立即停药并采用积极救治措施。
　　4.建议生产企业对说明书相关内容进行修订，增加不良反应描述，尤其是严重不良反应；加强临床合理用药的宣传，尤其是加强儿童使用该品种的风险宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；完善生产工艺、提高产品质量标准，开展相应安全性研究。 
 

警惕脉络宁注射液的严重过敏反应

　　脉络宁注射液的功能与主治为清热养阴，活血化瘀。用于血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化性闭塞症、脑血栓形成及后遗症、静脉血栓形成等病的治疗。
　　2011年1月1日至2011年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关脉络宁注射液药品不良反应/事件病例报告1500例，其中严重病例报告189例。严重不良反应/事件主要为呼吸系统损害、全身性损害和心血管系统损害等，其中严重的过敏反应是脉络宁注射液的最为突出的不良反应。

　　一、严重病例的临床表现
　　脉络宁注射液严重病例报告不良反应主要表现为：呼吸系统损害，如呼吸困难、憋气、喉水肿等；全身性损害，如过敏样反应、寒战、发热、过敏性休克等；心血管系统损害，如胸闷、紫绀、低血压、高血压等。其中呼吸困难、过敏性休克例次位居前2位，占全部严重病例的38.1%。
　　典型病例1：患者，男性，67岁，因右侧肢体麻木不利诊断为脑血栓早期，查体：T 36.2度，HR 72次/分，BP 160/100mmHg。给予脉络宁注射液20毫升静滴，输液至100毫升时，患者感全身发冷，血压下降至80/45 mmHg，脉搏100次/分。立即停药，给予抗休克治疗，30分钟后患者上述症状缓解，2小时后血压升至120/60 mmHg。
　　典型病例2：患者，女性，55岁，因患脑梗塞就诊，给予脉络宁注射液30ml静脉滴注，输液约2分钟，患者出现呼吸困难，口唇发绀，立即停止输液，予10%葡萄糖注射液加地塞米松10mg静脉滴注，约15分钟后，上述症状缓解，未再使用该药。

　　二、相关建议
　　1.脉络宁注射液易发生过敏反应，建议医护人员在用药前详细询问患者的过敏史，过敏体质者慎用，加强对中老年患者的用药监测。
　　2.医生按照说明书处方脉络宁注射液，严格掌握适应症，避免与其他药物混合使用；加强用药监护，用药过程中一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。
　　3.建议药品生产企业以有效的方式将脉络宁注射液的安全性信息告知医务人员和患者，提高对药品风险影响因素的警示程度，加大对药品不良反应的监测及宣传力度，最大程度地保障患者的用药安全。

（二）

编者按：
　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
　　本期通报品种为碘普罗胺注射液和红花注射液，两个品种均存在严重不良反应问题，主要不良反应表现均以严重过敏反应为主。为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解这两个品种的安全性问题，降低用药风险，故通报此两个品种。本通报旨在提醒广大医务人员在选择用药时，仔细询问患者过敏史，并进行充分的风险/效益评估，告知患者可能存在的用药风险；相关生产企业应尽快完善产品说明书的相关安全性信息，加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，采取有效措施，减少严重药品不良反应的发生，保障公众的用药安全。

关注碘普罗胺注射液的严重过敏反应

　　碘普罗胺注射液是一种非离子型低渗性造影剂，适用于血管造影、脑和腹部CT扫描以及尿道造影。我国上市品种的碘普罗胺浓度分别为300mgI／ml和370mgI／ml，依据药物浓度不同适应症略有不同。
　　2012年，国家药品不良反应监测数据库共收到怀疑药品为碘普罗胺注射液的不良反应/事件报告709例，其中严重报告157例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统损害。
　　一、碘普罗胺注射液的严重过敏反应
　　碘普罗胺注射液严重病例中，严重过敏反应突出，主要表现为过敏性休克（39.49%）、喉水肿（5.15%）、过敏样反应（4.72%）和呼吸困难（4.72%）等。
　　典型病例：患者，女，53岁，因“肝胆占位”行CT增强造影检查，静脉注射碘普罗胺70毫升约8分钟后突然出现意识短暂丧失、皮肤潮红、全身湿冷。查体见患者皮肤湿汗、神志淡漠，血压80/50mmHg、心率53次/分、血氧饱和度94%，立即给予吸氧，给予肾上腺素0.5mg皮下注射。急查心电图示窦性心动过缓，ST-波改变，5分钟后再次测血压56/36mmHg、心率57次/分，给予0.9%氯化钠注射液250ml+多巴胺60mg+地塞米松10mg静脉滴注，非那根25mg肌注，肾上腺素0.5mg皮下注射，5分钟后测血压74/44mmHg，予肾上腺素0.5mg皮下注射，地塞米松5mg静推。5分钟后再次测血压88/46mmHg、心率105次/分、血氧饱和度100%，5分钟后再次测血压116/60mmHg，送入CCU监护病房继续治疗。
　　二、碘普罗胺注射液严重过敏反应的发生特点
　　国家药品不良反应监测数据库资料显示，碘普罗胺注射液的严重过敏反应具有一定的特点，具体表现如下：
　　1．发生不良反应与用药时间间隔较短：157例严重报告中，94.27%的病例用药与不良反应发生间隔在1小时以内。提示碘普罗胺注射液严重不良反应的发生比较迅速。
　　典型病例：患者，男，50岁，因“肝脏多发性病变”行CT增强扫描，静脉推注碘普罗胺后约5分钟出现血压下降，肢端及口唇紫绀，立即予肌注地塞米松10mg，皮下注射肾上腺素0.5mg及肌注25mg非那根后血压回升，肢端及口唇紫绀消失。
　　2．碘过敏试验假阴性：157例严重报告中，有9.74%的病例明确标注碘过敏试验阴性后用药发生严重不良反应，提示部分患者存在碘过敏试验假阴性的情况。
　　典型病例：患者，男，48岁，因“胸部肿瘤”行CT检查。行碘过敏试验阴性后静脉注射碘普罗胺，2分钟后出现头皮瘙痒，约3分钟后出现神志不清，立即给予平卧，并保暖吸氧。查血压60/28mmHg，脉搏微弱，呼吸10次/分。给予地塞米松10mg静脉注射、肾上腺素0.5mg皮下注射连续2次、0.9%生理盐水100ml+多巴胺20mg快速滴注，其后心脏停搏2次，喉头水肿，先后给予胸外心脏按压、电击除颤、气管插管等一系列治疗后，患者逐渐恢复窦性心率，气道畅通，人工呼吸辅助通气，待病情好转后送至ICU病房监护继续治疗。
　　三、相关建议
　　1．鉴于碘普罗胺注射液易发生严重过敏反应，建议医务人员在用药前应详细询问患者的过敏史，对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药并进行救治。
　　2．医务人员应严格掌握碘普罗胺注射液的适应症、禁忌症及使用注意事项，权衡利弊，谨慎用药；应加强发生不良反应后的快速抢救技能、抢救流程的培训，配备抢救设备及药品，争取抢救时间，避免严重后果的发生。
　　3．建议生产企业更新产品说明书，完善[禁忌]、[警告]、[注意事项]等安全性内容，强调使用风险。
　　4. 建议生产企业加强相关医疗机构关于碘普罗胺注射液安全性问题以及针对严重过敏反应抢救技能的宣传和培训工作，减少严重不良后果的发生。

警惕红花注射液的严重不良反应

　　红花注射液的主要成份是红花，功能主治为活血化瘀，用于治疗闭塞性脑血管疾病、冠心病、脉管炎。
　　2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应监测数据库中有关红花注射液的病例报告共计3306例，不良反应/事件主要涉及皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、全身性损害、心率及心律紊乱等。其中严重病例154例，占整体报告4.66%。主要不良反应表现为呼吸困难、胸闷、过敏样反应、过敏性休克、寒战、发热、心悸等。
　　一、严重病例的临床表现
　　监测数据显示，红花注射液严重病例的不良反应/事件表现为过敏样反应、过敏性休克、呼吸困难等。
　　典型病例：患者，男，53岁，因高血压病2级伴冠心病给予5%葡萄糖注射液250ml+红花注射液20ml，静滴8-10分钟后，病人诉手臂发红，心慌难受，立即更换输液为葡萄糖注射液，此时病人面色苍白，出现休克。立即取中凹位，给予肾上腺素注射液0.5mg+地塞米松注射液5mg，给予吸氧，测脉搏微弱，血压测不清。继续给予肾上腺素注射液0.5mg+地塞米松注射液5mg，10分钟后症状缓解，1小时后患者恢复正常。
　　二、临床不合理用药情况
　　国家药品不良反应监测数据库中红花注射液不良反应/事件报告分析显示，该产品在临床上存在不合理使用的现象，主要表现为超剂量用药。历史监测数据显示，严重病例中涉及超说明书规定剂量用药的占17.19%。
　　三、相关建议
　　1. 本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后如出现过敏性休克等严重不良反应须立即停药并及时救治。
　　2.建议医生用药前详细询问患者用药史、过敏史等情况。对本品或含红花的制剂有过敏或严重不良反应病史者禁用，凝血功能不正常及有眼底出血的糖尿病患者禁用，孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用；过敏体质者慎用，老人、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者慎用，此类人群使用本品应加强监测；长期使用者应在每疗程间留有间隔时间。
　　3.建议单独使用本品，禁忌与其他药品混合配伍使用；谨慎联合用药，如确需要联合使用其他药品时，应谨慎考虑间隔时间及药物相互作用等事宜。
　　4. 建议医护人员加强用药监护，用药过程中应缓慢滴注，密切观察用药反应，特别是用药开始30分钟。如有异常立即停药，并采取积极措施救治患者。
　　5.建议生产企业完善说明书相关内容，增加不良反应描述，尤其是严重不良反应；加强临床合理用药的宣传，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生；加强生产质量管理，提高产品质量标准，开展相应的安全性研究。  

（三）

编者按：
　　药品存在两重性,它具有治疗疾病的作用,但也存在一定的偏性和毒副作用。无论是药品上市前审评还是上市后再评价,都需要衡量治疗人群使用药品获得的治疗收益和可能面临的风险,如果治疗收益大于风险,一般认为这个药品是安全的。
　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
　　本期通报为《警惕头孢唑林注射剂严重不良反应》。头孢唑林为第一代头孢菌素，在合理使用情况下，总体安全性较好，其不良反应表现与其他头孢菌素类抗生素相似，无特殊性。但由于头孢唑林注射剂在基层医疗机构使用较多，为了使基层医务人员充分了解头孢唑林注射剂可能产生严重不良反应的风险，提高合理用药水平，加强用药监护，减少用药风险，同时为了提醒相关生产企业加强药品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，采取有效措施，减少严重药品不良反应的发生，保障公众的用药安全，特以专刊形式通报该类药品的安全性问题。
　　国家食品药品监督管理总局将继续关注该品种的安全性问题，及时反馈相关信息，从而为保障公众用药安全发挥应有的作用。

关注头孢唑林注射剂的严重不良反应

　　头孢唑林为β-内酰胺类广谱抗生素，为第一代注射用头孢菌素。该药对大多数敏感的革兰阳性球菌与常见的革兰阴性杆菌均有较强抗菌作用。目前，我国批准的头孢唑林注射剂有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种。
　　2013年，国家药品不良反应病例报告数据库共收到头孢唑林注射剂严重病例报告349例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及附件损害。

　　一、严重病例的临床表现
　　头孢唑林注射剂严重病例的不良反应/事件具体表现如下：全身性损害约占33.78%，主要表现为过敏性休克、过敏样反应、发热、寒战等；呼吸系统损害约占20.35%，主要表现为呼吸困难、胸闷、憋气、喉水肿等；皮肤及其附件损害约占17.85%，主要表现为皮疹、瘙痒等。头孢唑林注射剂严重病例报告中过敏性休克（89例）和严重过敏样反应（41例）共计130例，约占严重病例的37.25%。
　　典型病例1：患者，女，59岁，在全麻下行右乳癌单纯切除术，术中给予注射用五水头孢唑啉，5分钟后，患者出现全身皮肤潮红，心率降至50次/分，血压降至72/40mmHg，Sp02降至88%，考虑过敏性休克，给予地塞米松、麻黄素、多巴胺，血压仍下降，最低50/30mmHg，给予肾上腺素，患者血压逐渐回升。
　　典型病例2：患者，男，84岁，因白内障，术前静脉滴注注射用头孢唑林钠，7分钟后全身瘙痒，难以忍受，立即停药，给予地塞米松5mg静推后症状无缓解，并出现呼吸困难，喉部梗阻感，恶心，呕吐，全身皮肤潮红，血压下降至40/25mmHg，神志模糊，给予抗休克治疗，患者神志逐渐转清，呼吸顺畅，痒感消失，血压回升至正常范围内。

　　二、临床不合理用药情况
　　国家药品不良反应病例报告数据库中头孢唑林注射剂不良反应/事件报告分析显示，该产品在临床上存在不合理使用的现象。不合理用药现象主要表现为以下几种情况：
　　1、单次用药剂量过大。根据说明书要求，头孢唑林注射剂应分次给药，单次剂量不应超过3克，而2013年数据库头孢唑林注射剂严重病例报告中，涉单次超剂量给药病例共55例，占15.76%。
　　典型病例：患者，男，49岁，因肺部感染入院治疗，血常规检查白细胞计数13×10⁹/L，给予注射用头孢唑林钠5g+10%葡萄糖注射液500ml静脉滴注，日1次；羧甲司坦片0.5g，口服，日3次。用药过程中患者面部出现红色皮疹，同时伴有呕吐、口唇紫绀、末梢苍白，血压60/40mmHg，立即停止输液，给予抗休克治疗后，患者病情逐渐稳定。
　　2、超适应症用药。头孢唑林注射剂用于敏感菌所致的各类感染或外科手术前预防用药，2013年数据库头孢唑林注射剂严重病例报告中，23.78%的病例报告无明确的用药指征，可能存在超适应症用药的现象。
　　典型病例：患者，男，37岁，因病毒性感冒入院治疗，用注射用头孢唑林钠0.8g+葡萄糖注射液100ml静脉滴注，日1次，用药后20分钟，患者出现心悸，心率140次/分 ；继而出大汗、面色苍白；呼吸困难、嘴唇紫绀。立即停药，输氧，给予皮下注射肾上腺素，半小时后症状缓解。

　　三、相关建议
　　1、有关药品生产企业结合品种实际修改完善说明书相关内容，加强上市后药品不良反应监测，做好安全用药宣传和培训，指导临床合理用药。
　　2、提示医护人员关注头孢唑林注射剂严重不良反应和临床合理用药问题，严格按照药品说明书使用，避免超适应症用药、避免单次用药剂量过大等。建议基层医疗机构加强对医务人员临床用药和急救知识的培训，促进合理使用抗生素，保障公众用药安全。

配发问答

　　一、头孢唑林是什么药品？主要治疗什么疾病？
　　头孢唑林是第一代头孢菌素，抗菌谱广，适用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染，也可作为外科手术前的预防用药。不宜用于中枢神经系统感染，对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差，不宜用于治疗淋病和梅毒。国家食品药品监督管理总局批准的头孢唑林制品有注射用头孢唑林钠和注射用五水头孢唑林钠两种，现有数据无法判断二者在安全性上有明显差别。

　　二、头孢唑林的严重不良反应主要是什么？
　　头孢唑林注射剂严重不良反应/事件系统损害以全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害为主，具体不良反应表现以过敏性休克最为突出。过敏性休克一般累及多个器官系统，发展迅速，若不及时处理，常可危及生命。故在用药过程中应密切监测，如病人出现皮疹，瘙痒、心悸、胸闷、血压下降、意识模糊等过敏性休克的症状，应立即采取有效的急救措施。

　　三、头孢唑林注射剂为什么要每日分次使用？
　　头孢唑林属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，血药浓度在体内代谢达到最高后慢慢下降，当降至无效浓度时就进行下一次用药，可尽量延长药物在体内的有效浓度时间，起到较好的治疗作用。说明书中规定本品应分次给药，目的是缩短给药间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌的最小抑菌浓度时间超过60%。
　　鉴于头孢唑林达到最小有效浓度后再增加药物浓度也不会提高其抗菌效果，如一次即给予一日总用药量，不仅会使药效降低，还会造成血药浓度过高，增加代谢负担，导致用药风险增加。故在应用本品时，应严格按照说明书要求分次使用。

（四）

编者按：
　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
　　药品存在两重性，它具有治疗疾病的作用，但也存在一定的偏性和毒副作用。对于特定疾病/症状和特定人群而言，考虑到患者群体的治疗需求，药品所带来的治疗利益大于可预见的风险，一般认为这个药品是安全的。药品上市前的审评和上市后的再评价，均是对药品治疗利益和固有风险的综合评价。
　　本期通报的是口服何首乌及其成方制剂的肝损伤风险。国家药品不良反应监测病例报告数据库监测数据和文献报道提示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加此风险。本通报旨在使医务人员、公众以及药品生产经营企业了解何首乌及其成方制剂的安全性风险，提醒广大医务人员及患者在使用何首乌及其成方制剂前，详细了解可能存在的用药风险，避免或减少不良反应的发生。相关生产企业应尽快完善药品说明书的安全性信息，加强药品不良反应监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施，降低用药安全风险。

关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险

　　何首乌为常用中药， 自唐宋以来，中医古籍即有使用何首乌的记载，个别古籍也提到何首乌存在一定的毒性。随着公众健康意识的增强，何首乌及其成方制剂在治疗和预防疾病中的使用更为广泛，对何首乌安全性的认识也更加深入。近期对涉及何首乌的不良反应监测数据和文献报道的分析结果显示，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等可能会增加这种风险。为促进临床安全、合理的使用何首乌及其成方制剂，特向广大医务人员和公众发布药品不良反应信息通报。

　　一、何首乌及其成方制剂基本情况
　　何首乌按炮制方法不同可分为生何首乌和制何首乌。生何首乌用于用于疮痈，瘰疠，风疹瘙痒，久疟体虚，肠燥便秘；制何首乌用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下，高血脂症。含何首乌成方制剂较多，临床用于治疗多种疾病。

　　二、肝损伤病例的临床特点
　　综合分析国家药品不良反应监测病例报告数据库数据及文献数据，口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，但总体来看所致肝损伤病例一般属轻、中度，多呈可逆性。停药、对症治疗后，预后多较好，但也有严重肝损伤的个案病例报告。未见有迟发型肝毒性的文献报道。何首乌及其成方制剂所致肝损伤病例的不良反应/事件临床表现主要有：全身乏力、消化道症状（食欲不振、厌油等）、黄疸表现（尿黄、目黄、皮肤黄染等）、实验室检查异常（胆红素及转氨酶升高等）。

　　三、可能会增加何首乌及其成方制剂肝损伤风险的因素
　　以下几种情况可能会增加肝损伤风险：
　　1.超剂量、长期连续用药；
　　2.生何首乌较之制何首乌可能更易导致肝损伤；
　　3.有服用何首乌及其成方制剂引起肝损伤个人史的患者；
　　4.同时使用其他可导致肝损伤的药品；
　　典型病例1：患者因“反复恶心乏力伴黄疸一年余，加重一周”就诊。患者曾先后两次因“恶心、乏力伴黄疸”在当地医院住院治疗，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学检测均阴性，经保肝治疗后均好转出院。一周前，患者再次出现黄疸，为明确诊断，转院就诊。详细询问患者病史，患者既往无慢性肝炎史，无肝炎接触史及家族史，无长期饮酒史，无药物过敏史。患者于1年前因白发症，按民间偏方将单味中药何首乌研成面状，每日两勺(约10克)口服；服药大约1个多月时，患者出现恶心、乏力，未引起注意；连续服药3个月时，患者出现黄疸，肝生化指标异常；患者在其后两次肝病复发前均服用过何首乌数日。辅助检查：肝生化指标：ALT 87U/L，AST 117U/L；检查排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。诊断为“药物性肝炎”。嘱患者停服何首乌，予保肝、对症治疗。患者肝功能恢复正常，未再复发。分析：这名患者未在医生指导下用药，服用的生何首乌的剂量较大，连续服用时间较长，导致了肝损伤的发生。出现不良反应后，患者未能向医生详细叙述用药情况，及时明确诊断，再次服药后导致肝损伤复发。
　　典型病例2：患者因“尿黄一周余”就诊。无乏力纳差,无恶心呕吐,无畏寒发热。查体:小便色黄，双目发黄。肝生化指标：ALT 1474u/L,AST 691 u/L,TBIL 176umol/L；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒学检测均阴性。患者称服用生发中药制剂（内含何首乌），4粒/日，一日2次，连续服用约两周。诊断为“药物性肝炎”。嘱患者停服生发中药制剂，予保肝、对症治疗，患者好转出院。一月后随访，检查肝生化指标：ALT 30.9u/L,AST 19.0u/L,TBIL 37.5umol/L，转氨酶恢复正常，TBIL略偏高。分析：对这名患者的用药情况进一步分析发现，患者同时服用了何首乌和其他可导致肝损伤的药物成分。

　　四、如何避免或减少何首乌及其成方制剂的用药风险
　　1.应充分了解何首乌及其成方制剂的用药风险，注意特殊人群用药安全。
　　2.严格按说明书用法用量服用，不超剂量、长期连续用药，应注意避免同时服用其他可导致肝损伤的药品。
　　3.服用何首乌及其成方制剂期间，应注意与肝损伤有关的临床表现。服药期间如发现肝生化指标异常或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，或原有肝生化检查异常、肝损伤临床症状加重时，应立即停药并就医。

　　五、相关建议
　　1、医务人员在使用何首乌及其成方制剂前，应充分了解其用药风险，详细了解患者疾病史及用药史，注意用药量和疗程，避免同时使用其他可导致肝损伤的药品，对肝功能不全患者，应避免使用何首乌及其成方制剂。
　　2、患者在使用何首乌及其成方制剂前，应仔细阅读药品说明书，严格按说明书用法用量服用，或在医生指导下用药，避免长期用药。患者在服药过程中如发生肝生化指标异常或发生可疑不良反应，应立即停药并就医。
　　3、相关药品生产企业按照《药品说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理局令第24号）要求，根据品种实际和不良反应监测情况完善药品说明书的安全性信息，提示用药风险；加强药品不良反应监测和临床合理用药的宣传，采取有效措施，降低用药风险。

（五）

编者按 :
　　药品存在两重性,它具有治疗疾病的作用,但也存在一定的不良反应。无论是药品上市前审评还是上市后再评价,都需要衡量治疗人群使用药品获得的治疗收益和可能面临的风险,如果治疗收益大于风险,一般认为这个药品是安全的。
　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
　　本期通报品种为丙硫氧嘧啶。丙硫氧嘧啶是一种硫代酰胺类抗甲状腺药物，能够抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，主要用于治疗成人甲状腺功能亢进，其疗效确切，使用方便，价格低廉，因而在甲状腺功能亢进的治疗领域发挥重要作用。国家药品不良反应监测数据库分析提示，近期丙硫氧嘧啶的不良反应报告有所增加，严重不良反应报告中最常见的三个系统分别是肝胆系统损害、白细胞和网状内皮系统异常以及皮肤及其附件损害，此外还发现未在说明书中提示的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎的报告。为使广大医务人员，药品生产企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，降低用药风险，特
以专刊形式通报此品种。

警惕丙硫氧嘧啶的严重不良反应

　　丙硫氧嘧啶是一种硫代酰胺类药物，能抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，主要用于治疗成人甲状腺功能亢进。目前，我国批准的丙硫氧嘧啶均为片剂。

　　2013年国家药品不良反应监测数据库共收到丙硫氧嘧啶不良反应报告432例，其中严重不良反应报告99例，严重不良反应按系统分类排名前两位的依次是肝胆系统损害以及白细胞和网状内皮系统异常，合计占总例次数的71.5%。此外，还收到5例抗中性粒细胞抗体（ANCA）相关性血管炎的报告。

　　一、丙硫氧嘧啶的严重不良反应
　　(一)肝胆系统损害以及白细胞和网状内皮系统异常
　　在严重不良反应中，肝胆系统损害以及白细胞和网状内皮系统异常所占比例最高，主要表现为肝功能异常、肝细胞损害、肝炎、胆红素升高、白细胞减少以及粒细胞缺乏等，大部分出现在用药的前三个月内，通过血常规及肝生化检查可以诊断这类不良反应。
　　(二)抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎
　　ANCA相关性血管炎是一种以中小血管炎症和坏死为标志的疾病，起病隐匿，可以累及全身多个器官和系统，如肾脏、肺脏和关节等。累及肾脏常表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全甚至肾衰竭等；累及肺脏常表现为咳嗽、咯血及肺内阴影等；累及关节可以表现为关节疼痛、肿胀等。丙硫氧嘧啶引起的ANCA相关性小血管炎主要出现在长期服药的患者中。
　　【典型病例1】患者，男，18岁，确诊“甲亢”7-8年，长期服用丙硫氧嘧啶100mg，3次/日，期间偶有白细胞减少、肝功能异常等现象，但经对症治疗都能纠正。近6个月来自觉手臂酸痛不适，4月21日在无明显诱因的情况下出现膝关节、踝关节、肘关节酸痛，非对称性，但无发热、无皮疹、无咯血等其他不适。21日门诊查尿常规：BLD 3+、RBC 2022.50/ul、CAST 0.67/ul、PCAST 1/ul、SRC 3.9/ul，白细胞镜检14.0/ul，且肺部CT示双肺多发浅薄云絮样高密度影，示有肺部感染及出血可能，查ANCA、MPO均为阳性。27日收住院请肾内科会诊，怀疑为ANCA相关性血管炎。予头孢哌酮舒巴坦钠1.0g，日2次，抗感染；甲强龙60mg，日1次冲击治疗；丙种球蛋白封闭抗体。至5月3日肺部CT示双肺感染较前明显吸收好转，尿常规检查值有所改善，于5月5日出院。出院后嘱其继续服用甲泼尼松40mg，日1次；雷贝拉唑10mg，日1次；碳酸钙D3片0.6g，日1次；氯化钾缓释片0.5g，日3次。
　　【典型病例2】患者，女，48岁，1999年曾诊断为“甲状腺功能亢进”，经治疗后好转。2012年3月甲亢复发，遵医嘱，口服丙硫氧嘧啶100mg，日3次。2013年3月曾因发热就诊，诊断为“抗甲状腺药物致ANCA相关性血管炎”，经口服甲泼尼龙30mg，日1次，治疗后好转出院。2013年5月16日开始减少丙硫氧嘧啶的剂量，每半月减少50mg。2013年9月15日发现肉眼血尿就诊；尿沉渣示：尿蛋白3+，隐血3+；血管炎相关检查：pANCA（2+）、cANCA（—）、MPO（2+）、PR3（±）；提示ANCA相关性血管炎。B超示双肾实质回声稍增高。予以酚磺乙胺1.5g +氨甲苯酸200mg+5%葡萄糖注射液250ml 静脉注射止血治疗及其它对症支持治疗，患者上述病情好转，无肉眼血尿。

　　二、相关建议
　　（一）医务人员应及时告知患者可能出现的不良反应，患者服用丙硫氧嘧啶时需定期检查血常规、尿常规、肝生化指标及肾功能，若出现不良反应及时就医。
　　（二）药品生产企业应当加强药品不良反应监测，及时修订丙硫氧嘧啶的药品说明书，更新相关的用药风险信息如不良反应、注意事项等，以有效的方式将丙硫氧嘧啶的风险告知医务人员和患者，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药安全。


问答：
　　1、丙硫氧嘧啶是什么药品，主要用于治疗何种疾病？
丙硫氧嘧啶是一种硫代酰胺药物，作用机制与甲巯咪唑类似，能抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，主要用于治疗成人甲状腺功能亢进。
　　2、丙硫氧嘧啶引起的严重不良反应主要有哪些？
丙硫氧嘧啶引起的严重不良反应包括肝功能异常、肝细胞损害、肝炎、胆红素升高、白细胞减少，粒细胞缺乏等，多出现在用药的前三个月内。
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎，表现为急进性肾小球肾炎，甚至急性肾衰竭，以及肺浸润或肺泡出血、皮肤溃疡和关节疼痛等，多出现在长期用药的患者中。
　　3、什么是抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎？
ANCA相关性血管炎是一种以中小血管炎症和坏死为标志的自身免疫性疾病，以抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）为重要的血清学诊断依据。主要累及小血管丰富的器官和组织，如肾脏、肺、关节、肌肉、皮肤等，表现为蛋白尿、血尿、肾功能不全和肾衰竭；咳嗽、咯血、胸闷，肺内阴影；关节，肌肉疼痛以及皮疹、紫癜、斑丘疹甚至皮肤溃疡、坏死等。临床诊断主要依靠血清学检查结果和组织病理检查结果。
　　4、使用丙硫氧嘧啶时需要注意些什么？
医生应告知患者在服用丙硫氧嘧啶时可能出现的不良反应，嘱其定期检查血常规、尿常规、肝生化指标及肾功能等，并注意身体变化，如出现发热、头痛、食欲不振、恶心、呕吐、疲劳、瘙痒、腹部右上区疼痛或压痛、深色（茶色）尿，皮肤或眼白变黄、浅色肠道排泄物、肌肉关节疼痛、水肿等症状，应及时就医。

（六）

编者按：
　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极的作用。
　　《药品不良反应信息通报》国外信息版主要介绍有关国家药品监督管理部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的安全性。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或避免严重不良反应的重复发生 
　　本期通报的品种是曲美他嗪，属于心血管系统药物。根据国家药品不良反应监测数据信息评价情况，结合欧盟药品管理局发布的监管措施，国家食品药品监督管理总局建议曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗；帕金森病等运动障碍禁用和严重肾功能损害患者禁用。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，国家食品药品监督管理总局特发布此期药品不良反应信息通报。

限制曲美他嗪适应症并警惕其引起的运动障碍等安全性风险

　　曲美他嗪属于心血管系统药物。根据国家药品不良反应监测数据信息评价情况，结合欧盟药品管理局发布的监管措施，国家食品药品监督管理总局建议曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗；帕金森病等运动障碍禁用和严重肾功能损害患者禁用。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，国家食品药品监督管理总局特对曲美他嗪的安全性问题进行通报。

　　一、产品基本情况
　　曲美他嗪作为抗心绞痛药物，具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。适应症有（1）临床用于心绞痛发作的预防性治疗；（2）眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。国外适应症还包括血管原因导致的视力下降和视野障碍的辅助性治疗。
　　1978年，法国施维雅药厂研制的曲美他嗪在法国获得上市许可，目前曲美他嗪在全球90多个国家上市。2000年，曲美他嗪在我国上市，目前有片剂（20 mg）和缓释片剂（35 mg）两种剂型，涉及生产企业11家。

　　二、欧盟对曲美他嗪的风险评估以及采取的监管措施
　　(一)有效性评估证据
　　欧盟于2011年4月启动了2001/83/EC指令第31条项，对曲美他嗪风险/获益进行再评价，目前已完成了对现有安全性和有效性的数据评价，具体如下：
　　1.用于心绞痛的治疗
　　CHMP评估了曲美他嗪治疗心绞痛的所有研究项目：TRIMPOL-Ⅱ研究1、Sellier的研究2以及来自VASCO研究3，这些数据都支持曲美他嗪在治疗心绞痛患者中具有疗效，在β-受体阻断剂的基础上附加使用曲美他嗪时也具有疗效。此外，Manchanda展开的两项研究和其他四项小样本研究4-5结果显示，在钙通道阻滞剂（CCB）的基础上附加使用曲美他嗪时同样具有疗效。CHMP认为曲美他嗪可以作为一种附加治疗药与一线抗心绞痛药物联合使用，特别是那些因为血流动力学不耐受性或心率变时性功能不全而无法使用其他抗心绞痛药物单独治疗的患者。
　　2.用于耳、鼻、喉科的治疗
　　CHMP评估了曲美他嗪在耳鼻喉科适应症方面的九项临床研究（Wayoff，1984年6；Sterkers，2001年；Vitte，2002年7；Haguenauer，1980年8；Kluyskens，1990年9；Martini，1990年10；Morgon，1990年11；Coyas，1990年12；法国耳蜗研究），纳入这些研究的大部分患者都存在多种严重程度不同的疾病，且未对这些疾病进行病理学分层，治疗时间非常有限（2至3个月），不符合这些疾病必需长期治疗的要求。这些数据无法支持曲美他嗪对患有耳鸣、眩晕或听力下降症状的患者的临床治疗中获益。CHMP认为应该删除曲美他嗪在耳鼻喉科方面的适应症。
　　3.用于眼科的治疗
　　CHMP评估了曲美他嗪在眼科适应症方面的九项临床研究（Guillaumat，1982年13；Millara，1988年14；Nowak，2007年15；Couderc，1984年；Aron-Rosa，1988年；法国ARMD 2，2008年；Cornand，1982年16；Cordella,1982年17；Perdriel，1988年18），其中八项研究纳入的患者存在多种复杂的严重程度不同的疾病，且未对这些疾病进行病理学分层，治疗时间短（2至6个月之间），不符合这些疾病需要长期治疗的要求。CHMP认为这些数据不足以支持曲美他嗪在辅助治疗血管原因所致的视力下降和视野障碍方面的临床有效性，建议删除。
　　(二)安全性的评估证据
　　此外，欧盟还对曲美他嗪的安全性进行了评估，结果如下：
　　CHMP认为含曲美他嗪类药物应禁用于帕金森综合征、震颤、不安腿综合征以及其他相关运动障碍的患者，并对说明书进行修改，添加曲美他嗪可能引起帕金森综合征的警告事项。
　　已有的文献中报道：曲美他嗪撤药之后，帕金森症状呈去激发阳性（撤除曲美他嗪后症状减轻或消失）和再激发阳性（再次使用曲美他嗪后症状再次出现）；曲美他嗪组与抗帕金森氏病药物联合使用时不良反应率明显高于对照组；与对照组相比，服用曲美他嗪之后，开始服用抗帕金森氏病药物的患者人数明显增多。
　　老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有较高曲美他嗪血浆药物浓度，发生严重不良事件的频率更高（Emeriau PK研究），CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），对于中度肾功能损害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者应降低日剂量。此外风险管理计划还纳入了新的、罕见的不良反应，包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病，并添加到说明书的【不良反应】中。CHMP还要求开展上市后安全性研究，监测所有重要的、潜在的已识别风险，特别是帕金森氏病。
　　(三)采取的监管措施
　　对全部现有数据进行评估后，欧盟药品管理局发布消息，建议限制曲美他嗪适应症的使用，仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗。对于该药的其他的适应症（眩晕、耳鸣和视觉障碍），CHMP认为临床有效性证据不足，建议删除这些适应症。
　　欧盟还对与曲美他嗪有关的运动障碍进行了评估，包括帕金森综合征、不安腿、震颤和走路不稳等，CHMP建议在产品说明书中增加新的禁忌症和警告以降低使用该药可能引起的运动障碍的风险，医生不应将曲美他嗪处方给有帕金森氏症状、不安腿、震颤和走路不稳等运动功能障碍的患者。老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有较高曲美他嗪血浆药物浓度，发生严重不良事件的频率更高，CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），对于中度肾功能损害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者应降低日剂量。此外，CHMP建议在说明书中纳入了新的、罕见的不良反应，包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病。

　　三、国内药品不良反应监测情况
　　(一)总体情况
　　截至2013年12月31日，国家药品不良反应数据库中共收到曲美他嗪不良反应/事件报告1609例，其中严重报告21例，占报告总数的1.3%，无死亡病例。
　　(二)用药原因分析
　　1609例不良反应/事件报告中，用于治疗心脑血管疾病的有1367例，占所有病例报告的84.9%，其中用于治疗心绞痛的645例，用于治疗其他心脑血管疾病（包括高血压、冠心病、心功能不全、脑梗塞等）的722例；用于治疗耳鸣、眩晕的有143例，占所有病例报告的8.88%。
　　(三)不良反应表现分析
　　曲美他嗪的不良反应表现共计2270例次，主要累及系统-器官为胃肠系统损害（65.24%）、皮肤及其附件损害（12.60%）、中枢及外周神经系统损害（8.19%）、全身性损害（4.41%）、心血管系统损害（1.98%）。
　　不良反应主要表现为恶心、呕吐、皮疹、胃肠道不适、瘙痒、头晕、头痛、心悸等。其中有20例运动功能障碍，表现为震颤（14例次）、步幅减小（3例次）、运动障碍（2例次）和舌麻痹（1例次）；2例次肝功能异常；未收到血小板减少症、粒细胞缺乏症的不良反应/事件报告。

　　四、WHO药品不良反应监测情况
　　截至2013年12月31日，WHO共收到曲美他嗪的不良反应报告1193例，涉及1642例次，主要累及系统-器官为皮肤及其附件损害（17.05%）、中枢及外周神经系统损害（16.14%）、胃肠系统损害（13.21%）等。
其中运动功能障碍45例次，占2.74%；血液淋巴系统损害97例，占5.91%；肝胆系统损害61例，占3.71%。

　　五、建议
　　(一)曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗。
　　(二)帕金森病、帕金森综合征、震颤、不安腿综合征、以及其他相关的运动障碍禁用和严重肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min）者禁止使用曲美他嗪。
　　(三)使用曲美他嗪治疗，应密切关注曲美他嗪导致的帕金森综合征（震颤、运动不能、张力亢进），步态不稳，不安腿综合征，其他相关运动障碍以及粒细胞缺少症、血小板减少症、血小板减少性紫癜、肝炎等不良反应
　　(四)中度肾功能损害（肌酐清除率30-60 ml/min）患者和老年患者，用药剂量需适度调整。
　　(五)相关药品生产企业应将用药风险及时告知医务人员和患者，加强药品不良反应监测工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用药安全。

参考文献：
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